โรงเรียนขอนแก่นวิทยายน จังหวัดขอนแก่น เป็นโรงเรียนมัธยมศึกษา สังกัด กระทรวงศึกษาธิการเริ่มจัดตั้งขึ้น เมื่อปี พ.ศ. 2440 ณ ตำบลบ้านทุ่ม อำเภอเมืองขอนแก่น จังหวัดขอนแก่น เดิมชื่อ “โรงเรียนขอนแก่น (ชาย) ” หลังจากนั้นโรงเรียนได้ย้ายไปหลายแห่ง พอสรุปได้ดังนี้ พ.ศ. 2434 พระนครศรีบริรักษ์บราราชภักดีศรีสุนทร เจ้าเมืองได้ย้ายเมืองขอนแก่นจากบ้านดอนบม ไปอยู่บ้านทุ่ม ด้วยเหตุผลทางการเมืองเป็นการป้องกันความแตกแยกความสามัคคีของกรมการเมือง พ.ศ. 2435 ทางราชการตั้งกรมธรรมการขึ้นเป็นกระทรวงธรรมการ เพื่อดูแลด้านการศึกษาของชาติให้เป็นไปในแนวเดียวกัน ขยายการเรียนหนังสือเมืองไทยให้แพร่หลายออกไปทั่วทุกภาค และ ประกาศจัดตั้งโรงเรียนชั้นมูลศึกษาขึ้นทั่วไปทั้งในพระนคร และหัวเมืองพ.ศ. 2440 นายกิจจการี (จีน ปิยรัตน์) ข้าหลวงกำกับราชการเมืองขอนแก่น ได้ช่วยพระนครศรีบริรักษ์ฯจัดตั้งโรงเรียนชั้นมูลศึกษาขึ้นเป็นโรงเรียนตัวอย่างประจำเมืองขอนแก่น ชื่อว่า “ โรงเรียน ขอนแก่น (ชาย) ” มีนายทับ ฉิมมา เป็นครูใหญ่พ.ศ. 2442 เมืองขอนแก่นย้ายจากบ้านทุ่มมาอยู่ที่บ้านเมืองเก่าพ.ศ. 2443 โรงเรียนขอนแก่น (ชาย) ย้ายมาเรียนที่วัดธาตุ พ.ศ. 2454 ราชบุรุษนารถ อินทุสมิต เป็นครูใหญ่ ได้เปลี่ยนชื่อโรงเรียนเป็น “โรงเรียนวัดธาตุวิทยาคาร”

พ.ศ. 2458 พระยาพิศาลสารเกษตร (พร พิมพะสุต) ผู้ว่าราชการเมืองขอนแก่น ย้ายโรงเรียนวัดธาตุ วิทยาคาร มาอยู่ ณ ที่ตั้งปัจจุบัน และเปลี่ยนชื่อเป็น “โรงเรียนขอนแก่นวิทยาคาร” พ.ศ. 2469 รองอำมาตย์ตรีเปลื้อง อินทุสมิต เป็นครูใหญ่ ได้มีการสร้างอาคารเรียนหลังใหม่ขึ้นด้วยเงิน ศึกษาพลี ตามแบบโรงเรียนประจำจังหวัดแบบที่ 1 เนื่องจากการก่อสร้างอาคารเรียนในคราว นี้ใช้เงินงบประมาณของทางราชการเป็นจำนวนมาก ทางจังหวัดขอนแก่นและมณฑลอุดร จึง ส่งเรื่องขอพระราชทานนามโรงเรียนเพื่อเป็นศิริมงคลแก่โรงเรียน พระบาทสมเด็จพระปกเกล้า เจ้าอยู่หัวฯ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานนามโรงเรียนลงมาเมื่อ วันที่ 11 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2470 ว่า “ โรงเรียนขอนแก่นวิทยายน ”

พ.ศ. 2500 นายเงิน รัตนจันท เป็นครูใหญ่ ได้เปิดสอนชั้นเตรียมอุดมศึกษา แผนกวิทยาศาสตร์เป็นครั้ง แรก และถือเป็นอัตลักษณ์ที่สำคัญของโรงเรียนขอนแก่นวิทยายนมาจนถึงปัจจุบัน พ.ศ. 2517 นายสนิทพงษ์ นวลมณี เป็นผู้อำนวยการโรงเรียน โรงเรียนขอนแก่นวิทยายนได้รับอนุญาต ให้ตั้งโรงเรียนผู้ใหญ่ ระดับ 5 (ม.ศ.4 – ม.ศ.5) ชื่อ “โรงเรียนผู้ใหญ่ขอนแก่นวิทยายน”

พ.ศ. 2519 เริ่มเปิดรับนักเรียนชั้น มัธยมศึกษาปีที่ 1 เป็นแบบสหศึกษาเป็นครั้งแรก ถือเป็นการ เปลี่ยนแปลงสู่โรงเรียนแบบสหศึกษาอย่างเต็มระบบ สถานะของโรงเรียนชายจึงเปลี่ยนแปลง ไปตั้งแต่บัดนั้นเป็นต้นมา

พ.ศ. 2526 นายดิลก วัจนสุนทร เป็นผู้อำนวยการโรงเรียน โรงเรียนได้จัดการศึกษานอกโรงเรียน ประเภทบุคคลภายนอกเพื่อตอบสนองนโยบายการพัฒนาคุณภาพประชากรของไทย จนถึงปี พ.ศ. 2530 ในช่วงนายล้วน วรนุช เป็นผู้อำนวยการโรงเรียนจึงได้ยุบเลิกไป

พ.ศ. 2538 นายสวาท ภูคำแสน เป็นผู้อำนวยการโรงเรียน มีการขยายการรับนักเรียนมีการจัดแผนชั้น เรียนเป็น 18/18/18/18/18/18 จำนวนนักเรียน 4,570 คน จำนวนห้องเรียน 108 ห้อง ถือเป็นช่วงที่มีการขยายห้องเรียนมากที่สุด

พ.ศ. 2540 นายชุมพล เวียงเพิ่ม เป็นผู้อำนวยการโรงเรียน โรงเรียนได้รับเลือกเป็น “ โรงเรียนพระราชทานดีเด่น ” และได้ฉลองโรงเรียนที่ก่อตั้งมาครบ 100 ปี พร้อมทั้งจัดนิทรรศการของโรงเรียน ในงาน “ ศตวรรษมหามงคล ขอนแก่นวิทยายน 100 ปี ”

พ.ศ. 2541 โรงเรียนได้ดำเนินโครงการที่สำคัญหลายโครงการ เช่น โครงการจิตพิสัยในโรงเรียน โครงการเฝ้าระวังสุขาภิบาลอาหาร โครงการโรงเรียนสีขาว โรงเรียนในโครงการอาคารของรัฐเพื่อ ประหยัดพลังงานโดยกองทุนเพื่อส่งเสริมการอนุรักษ์พลังงานกระทรวงวิทยาศาสตร์ เทคโนโลยีและสิ่งแวดล้อม งบประมาณ 4,700,000 บาท ฯลฯ ซึ่งโครงการเหล่านี้ จัดขึ้น เพื่อพัฒนาคุณลักษณะของนักเรียนให้สมบูรณ์ยิ่งขึ้น

พ.ศ. 2543–2551 นายประดิษฐ์ สำราญพัฒน์ เป็นผู้อำนวยการ ได้เน้นการปฏิรูปการศึกษาตามพระราชบัญญัติการศึกษา พ.ศ. 2542 โดยพัฒนาระบบการประกันคุณภาพการศึกษา พัฒนา แหล่งเรียนรู้ และสิ่งแวดล้อมต่าง ๆ ภายในโรงเรียน

ปี 2544 ได้รับคัดเลือกเป็นโรงเรียนปฏิรูปการ ศึกษาดีเด่น กรมสามัญศึกษา โดยเฉพาะในปีการศึกษา 2546 โรงเรียนได้ดำเนินโครงการ ตามแผนยุทธศาสตร์ที่สำคัญคือ โครงการจัดการเรียนการสอนโดยใช้ภาษาอังกฤษเป็นสื่อ โครงการพัฒนาอาคารเรียนสมบูรณ์แบบ โครงการจัดระบบดูแลช่วยเหลือนักเรียน

ปีการ ศึกษา 2546 ได้รับคัดเลือกให้เป็นโรงเรียนจัดระบบดูแลช่วยเหลือนักเรียนดีเด่น 1 ใน 12 โรงเรียนทั่วประเทศ

ปีการศึกษา 2547 ได้รับเกียรติบัตรการสุขาภิบาลอาหารระดับ “ดีมาก” จากกรมอนามัย กระทรวงสาธารณสุข โครงการเฝ้าระวังสุขาภิบาลอาหารเป็นต้น

พ.ศ. 2551-2558 นายวิชัย ศรีสัตย์รสนา เป็นผู้อำนวยการโรงเรียนเน้นนโยบายพัฒนาครูและพัฒนาผู้เรียน ส่งเสริมศักยภาพ สร้างขวัญกำลังใจครูและนักเรียน ริเริ่มโครงการสร้างความร่วมมือกับชุมชน ในรูปแบบใหม่ ๆ เพื่อดึงศักยภาพของชุมชนท้องถิ่นมาใช้ในการพัฒนาการศึกษา รวมทั้ง เร่งรัดพัฒนาอาคารสถานที่และสิ่งแวดล้อมให้มีความเหมาะสมน่าอยู่น่าเรียนและมีการนำ เทคโนโลยีใหม่ ๆ มาใช้ในการจัดบริการห้องสมุดแบบใหม่ปีการศึกษา 2555 โรงเรียนได้รับ คัดเลือกเป็นสถานศึกษาคุณภาพพิเศษ (Premium School) พ.ศ. 2558-ปัจจุบัน นายยุทธศาสตร์ กงเพชร ได้รับแต่งตั้งเป็นผู้อำนวยการโรงเรียนขอนแก่นวิทยายน เมื่อวันที่ 1 ธันวาคม 2558